Science重磅：AI首次生成完整噬菌體基因組，可存活、能抑菌

生成式基因組設計時代或已到來：斯坦福大學團隊近日在《科學》（Science）雜誌上發表突破性成果，首次由人工智能（AI）直接生成完整噬菌體基因組。這些由AI設計的噬菌體不僅能存活，還能感染並抑制細菌，部分生成株甚至表現出比天然噬菌體更強的適應能力，能夠快速突破細菌的耐藥性。研究團隊表示，這項技術有望為對抗快速進化的細菌病原體提供全新路徑，但同時也需警惕其潛在的生物安全風險。長期以來，完整基因組的設計一直被視為合成生物學的難題。與單個基因或基因迴路不同，基因組對序列組成極其敏感，任何一個關鍵位點的突變都可能導致整個基因組失去活性。

過去的研究多集中於改造現有基因組或設計小型功能模塊，但缺乏一個通用框架來從零生成完整基因組。此次斯坦福大學團隊跳出了傳統思路，直接以預訓練的Evo系列大模型為基礎，嘗試讓AI“書寫”出一個完整的噬菌體基因組。研究團隊選擇了Microviridae家族的ΦX174噬菌體及其宿主大腸桿菌C作為測試系統。ΦX174基因組僅約5400個核苷酸，且其結構和功能已被充分研究，是理想的模型對象；大腸桿菌C則是非致病菌，易於培養和驗證。團隊在約1.

5萬條Microviridae序列上對Evo 1和Evo 2模型進行了微調，並以ΦX174類基因組的起始共有序列作為提示，控制採樣溫度和提示長度，生成了大量候選基因組序列。隨後，研究人員通過長度、GC含量、基因結構預測、宿主嗜性過濾等多重條件，篩選出近300個候選設計進行實驗驗證。結果顯示，在測試的近300個AI設計基因組中，最終有16個噬菌體成功存活。這些噬菌體均能感染目標宿主大腸桿菌C，實驗中沒有抑制另外6種測試菌株的生長，說明AI生成的基因組具備了預期的宿主特異性。

研究團隊發現，候選序列越接近已知天然基因組，其存活概率越高，這也符合生物學直覺——在未知空間中探索時，靠近已知可行解顯然更安全。值得注意的是，存活的AI生成噬菌體並非簡單的“天然序列複製品”。研究人員對比分析後發現，13個可存活基因組中均含有無法由任何單一已知天然噬菌體序列解釋的突變組合。以Evo-Φ36為例，該噬菌體用來自遠緣噬菌體G4的較短同源蛋白，替換了原本編碼DNA包裝蛋白J的基因。此前已知這類替換在ΦX174背景下通常是致死的，但冷凍電鏡結構顯示，Evo-Φ36的新J蛋白依然能與衣殼形成兼容的相互作用。

這說明生成式設計能夠發現自然界中尚未被觀測到的分子組合方案，為蛋白質與基因組的共進化研究提供了新視角。除了存活能力，AI生成噬菌體還表現出豐富的表型差異。研究團隊測量了不同生成株的裂解動力學曲線，發現它們覆蓋了比天然ΦX174類噬菌體更寬的範圍：Evo-Φ2483和Evo-Φ69表現出強裂解表型，而Evo-Φ63裂解速度最慢、幅度最低。在混合競爭實驗中，Evo-Φ69在感染6小時後佔據優勢，顯示出較高的適應度。這些結果表明，AI模型在生成基因組時，並非僅僅複製已知的序列空間，而是對適應度景觀進行了一定程度的探索，產生出具有可觀測錶型差異的多樣化噬菌體。

更令研究團隊欣喜的是，AI生成的噬菌體混合物在克服細菌耐藥性方面表現突出。研究人員先通過定向進化獲得了兩株對ΦX174具有抗性的大腸桿菌菌株CR1和CR2，然後將AI生成的噬菌體混合物應用於這些抗性菌株。結果顯示，生成噬菌體混合物分別在1次和2次傳代後就抑制了兩株抗性細菌的生長，並能在至少5次傳代中持續維持抑制作用。相比之下，單獨使用野生型ΦX174或天然ΦX174類噬菌體混合物，經過5次傳代後仍未能突破細菌的抗性。後續基因組測序發現，成功突破抗性的噬菌體實際上是2至3個不同生成噬菌體片段重組的產物，這些重組體攜帶了多個AI生成的衣殼蛋白和刺突蛋白突變。

研究團隊認為，生成式模型可以快速創造出具有更高遺傳多樣性的噬菌體混合物，這有望改善噬菌體療法中常見的耐藥性問題。然而，這項研究也存在明顯的侷限。研究團隊指出，目前的工作僅以ΦX174這類小型噬菌體為驗證對象，其基因組不足6000個核苷酸。對於更大、基因組更複雜、宿主範圍更廣的噬菌體，AI生成方法是否依然有效，仍需進一步驗證。此外，更大基因組的設計還受制於DNA合成與組裝的技術瓶頸，需要額外的方法學創新，以及更高質量的訓練數據。研究人員表示，多片段組裝、組合寡核苷酸池和體外轉錄-翻譯系統等技術，未來可能成為設計複雜基因組的重要工具。與此同時，這項技術的雙刃劍效應也引發了學界關注。

同期發表的觀點文章指出，斯坦福團隊在應對生物安全與生物安保風險方面表現得比多數強大的生物AI模型開發者更為主動。研究團隊強調，未來全基因組設計項目應在全週期引入安全與安保專家，在合適的生物安全等級下開展實驗，並建立更強健的防誤用機制。這既包括對DNA合成訂單的篩查，也包括對生成序列的風險評估和對研究人員的倫理培訓。儘管存在挑戰，AI生成完整生命基因組的意義依然深遠。研究團隊認為，隨著大模型與合成生物學的深度融合，基因組設計有望像基因組測序、合成和編輯一樣，成為核心生物技術。

未來，科學家或許能夠快速設計出宿主範圍、適應度和抗性逃逸特徵可調的噬菌體，並將其開發為精準抗菌製劑，應對後抗生素時代日益嚴峻的耐藥菌問題。與此同時，生成式設計也為研究噬菌體進化提供了前所未有的工具——通過對模型學習到的基因組分佈進行採樣，研究人員可以探索大型突變景觀，解析宿主嗜性等複雜性狀的遺傳基礎。從生成一段可行的DNA序列，到一個能存活、能感染、能裂解宿主的完整基因組，AI在生物學中的角色正從“預測工具”向“設計引擎”轉變。這篇Science論文或許只是一個起點，但它清楚地表明：生成式基因組設計的時代已經到來，而如何負責地使用這一力量，將是整個科學界需要共同面對的課題。