谷歌解碼重症新冠基因變異！1億細胞數據訓出新模型，識別能力近乎翻倍

編譯 | 黃菲 編輯 | 江宇 11月12日消息，昨日，谷歌DeepMind推出新一代DNA序列模型AlphaGenome 2，該模型能夠預測同一段DNA序列在不同細胞中如何被讀取，以及單個DNA鹼基變化會對特定細胞產生什麼影響，幫助科學家理解疾病發生的遺傳機制。人體心臟、大腦和免疫系統中的細胞雖然擁有相同的DNA序列，但一個鹼基的變化可能只在某些細胞中引發疾病，而不影響其他細胞。相比起上一代模型，AlphaGenome 2重新設計了模型架構，在延續了上一代模型的核心DNA功能實驗指標的同時，還新增了DNA甲基化預測。

谷歌稱，AlphaGenome 2能夠將單細胞生物學與人類遺傳學結合起來，通過分析不同細胞對同一段DNA序列的不同讀取方式，預測數百種人體細胞類型中的基因變異影響。在社交平臺X上，AlphaGenome 2的發佈也引發了網友對AI醫療應用前景的討論。一名網友稱：“我們真的有望在有生之年解決健康問題。” 另一名網友則提到：“從2025年3月開始，我就一直在執行一項長壽計劃，希望自己能活過100歲。我真的希望AI能夠幫助實現這一目標。深入研究單個細胞，正是我所期待的研究方向。

” 還有網友用Anthropic聯合創始人兼CEO達里奧·阿莫代伊（Dario Amodei）的照片調侃道：“這就是人們嘲笑達里奧說癌症將被治癒之後，他看到AlphaGenome 2發佈時的反應。” 該模型使用超過1億個單細胞數據進行訓練，覆蓋68種組織。與上一代模型相比，AlphaGenome 2識別出能夠改變細胞基因表達的遺傳變異數量接近翻倍。▲AlphaGenome 2模型示意圖，來源：谷歌DeepMind 目前，AlphaGenome 2已通過AlphaGenome API向非商業研究開放，商業研究用戶可以申請私人預覽版。

一、二代模型架構重新設計，預測範圍從組織細化到單個細胞 人體細胞是生命的基本組成單位。儘管人體內的每個細胞都攜帶相同的DNA，但不同類型和狀態的細胞會根據自身功能，選擇性地開啟或關閉不同基因。目前，如何預測細微的DNA變異會怎樣影響不同細胞中的基因表達，仍然是一個尚未解決的難題。去年6月，谷歌推出第一代DNA序列模型AlphaGenome用於預測DNA變異在不同組織中的分子活動影響。該模型可以接收長度為100萬個字母的DNA序列，一次性並行預測來自多種組織、數千項實驗的結果。這種方式雖然效率較高，但模型的計算能力需要分散到大量預測任務中，因此難以捕捉關係密切的不同細胞類型之間的細微差異。

此次推出的第二代DNA序列模型AlphaGenome 2則重新設計了模型架構，進一步將預測範圍從廣泛組織的平均數據細化至單個細胞類型和細胞狀態，從而顯著提升遺傳變異影響預測的表現。在輸入100萬個字母的DNA序列之外，模型還會在架構的各個階段接收目標生物學條件作為輸入，從而學習同一段DNA序列在不同細胞類型中如何被讀取。▲AlphaGenome 2整體架構及核心能力，來源：谷歌DeepMind AlphaGenome 2還支持跨模態數據補全，能夠預測實驗中缺失的數據。

研究人員只需輸入單細胞基因活動這一項測量結果，該模型就能在識別細胞生物學狀態的基礎上，進一步預測染色質可及性等尚未測量的屬性，幫助研究人員確定下一步應該開展哪些實驗。訓練方面，AlphaGenome 2使用了來自人類和小鼠樣本的整體組織數據與單細胞數據，包含超過1.07億個單細胞數據。這使模型不再侷限於上一代模型對組織整體平均水平的預測，而是能夠識別特定細胞內部的活動，從而發現只在特定細胞類型中發揮作用的重要DNA變異。

在預測內容方面，AlphaGenome 2延續了上一代模型的核心DNA功能實驗指標，包括基因表達、組蛋白修飾和染色質可及性，同時新增了DNA甲基化預測，即利用AI模型預測DNA序列中哪些位置可能發生甲基化，以及不同DNA變異或細胞狀態會如何影響甲基化水平。劍橋大學幹細胞醫學教授、人類細胞圖譜聯盟聯合創始人薩拉·泰希曼（Sarah Teichmann）稱，AlphaGenome 2能夠直接適應新的單細胞數據，無需重新訓練，就能根據少量細胞樣本預測新發現的細胞狀態中DNA變異的作用。

二、遺傳變異識別能力近乎翻倍，定位疾病相關基因 谷歌稱，AlphaGenome 2在特定細胞中的基因調控預測方面取得明顯進步，能夠幫助研究人員更準確地識別與疾病有關的遺傳變異。首先，在細胞類型識別方面，即使面對訓練數據之外的基因組區域，AlphaGenome 2也能更準確地解釋同一組織內不同細胞類型之間的基因表達差異。例如，模型能夠追蹤人體造血幹細胞逐漸發育為紅細胞和不同免疫細胞譜系的過程中，基因表達發生的連續變化。其次，在遺傳變異影響預測方面，AlphaGenome 2也取得了更好的表現。在TenK10K數據集上，該數據集包含28種人體原代免疫細胞的大規模單細胞圖譜。

與使用單細胞數據微調的第一代AlphaGenome及其他專業工具相比，AlphaGenome 2識別出的致病因果變異數量接近翻倍，達到30%，而原有模型為16%。除整體性能測試外，研究團隊還通過多個數據集和具體基因位點，評估AlphaGenome 2對不同細胞類型中遺傳變異效應的預測能力。測試涵蓋基因表達變化、變異因果性判斷及細胞類型特異性分析，並通過具體基因位點展示模型如何解釋不同變異的作用。在識別基因表達變化方向方面，AlphaGenome 2的準確率達到43%，原有模型為23%。該模型不僅能夠識別哪些遺傳變異可能產生影響，還能更準確地預測這些變異會使相關基因的活動增強還是減弱。

▲AlphaGenome 2在不同組織和細胞類型中的基因表達及遺傳變異效應預測結果，來源：谷歌DeepMind 此外，AlphaGenome 2還能夠定位與疾病有關的遺傳變異。谷歌提到，近期一項發表在《自然》（Nature）上的重要研究發現，遠距離調控開關中的一種遺傳變異，會通過過度激活腸道免疫細胞中的ETS2基因，引發炎症性腸病（IBD）。AlphaGenome 2對腸道內不同免疫細胞類型進行了預測，在計算層面復現了這一研究發現。模型不僅識別出了導致這一現象的遺傳變異，還發現該變異會選擇性地增強腸道巨噬細胞中的ETS2基因活動，而對其他細胞類型和基因的影響則相對有限。

三、二代無需重新訓練，預測此前未見過的細胞狀態 除了提升已有細胞類型的預測能力，AlphaGenome 2還能夠將預測能力遷移至全新的單細胞實驗數據，無需針對新數據重新訓練模型。研究人員可以上傳單細胞RNA測序數據，即使數據只來自幾十個細胞也可以。模型會先將這些細胞的基因活動信息壓縮為細胞狀態表徵，再利用這一表徵作為條件，預測此前沒有見過的細胞狀態。谷歌稱，AlphaGenome 2在這些新數據上的表現能夠達到或超過直接使用相應數據訓練或微調的模型。研究人員則可以利用AlphaGenome 2預測疾病或接種疫苗後出現的新細胞狀態，以及這些狀態下遺傳變異對基因調控的影響。

谷歌以一項新冠mRNA疫苗研究為例。面對模型此前沒有接觸過的單細胞數據，AlphaGenome 2成功區分了疫苗激活狀態下的免疫T細胞和處於靜息狀態的免疫T細胞。為了進一步驗證模型對未見細胞狀態的泛化能力，研究團隊在疫苗接種後的外周血單個核細胞（PBMC）和帕金森病患者隊列中開展測試。結果顯示，AlphaGenome 2能夠利用少量單細胞數據建立新的細胞狀態表徵，並進一步預測染色質可及性和基因表達等分子活動。▲AlphaGenome 2通過表達條件化擴展至未見過的細胞狀態，來源：谷歌DeepMind 模型還發現，一種與重症新冠感染有關的遺傳變異，在免疫細胞處於激活狀態時，對基因活動的干擾更強。

如果只研究未被激活的細胞，這一影響就可能被遺漏。四、打通人類遺傳學與單細胞研究，幫助篩選疾病靶點 為了更好地理解疾病，研究人員需要將人類遺傳學研究與細胞生物學聯繫起來。其中一項重要工作，是將全基因組關聯研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）發現的大量性狀和疾病相關遺傳變異，與不斷擴展的人體單細胞圖譜對應起來。GWAS能夠發現與疾病相關的DNA區域，但研究人員往往難以進一步確定具體是哪一種遺傳變異在發揮作用、它會影響哪個目標基因，以及這種影響發生在哪種細胞中。

為了幫助研究人員建立這些聯繫，同時減少大規模計算任務帶來的負擔，谷歌提前計算了AlphaGenome 2對數百種人體細胞和組織條件下性狀相關遺傳變異的預測結果，重點解決了兩個問題。第一，將增強子與基因的關係映射到真實人體細胞中。許多與疾病有關的遺傳變異位於遠離目標基因的調控區域，這些區域被稱為增強子（Enhancer）。增強子能夠調節目標基因的活動，但由於兩者可能相距較遠，研究人員很難追蹤它們之間的調控關係。目前，實驗性CRISPR篩選大多使用穩定、在實驗室中培養的細胞系，因此科學家往往缺乏人體特定細胞類型中的基因調控關係圖譜。

AlphaGenome 2可以增強子與基因之間的關係映射擴展到了人體原代細胞類型，將調控區域內的遺傳變異與其作用的目標基因聯繫起來。在增強子與目標基因的關聯分析中，研究團隊評估了模型預測結果與實驗數據的一致性，並將分析範圍擴展至640種生物學條件，進一步比較不同細胞類型中的基因調控關係。該模型通過BCL11A等具體基因位點，展示了預測結果與實驗驗證之間的對應關係。▲AlphaGenome 2預測增強子與目標基因之間的調控關係，來源：谷歌DeepMind 第二，定位GWAS研究中的因果變異及其發揮作用的細胞。

GWAS能夠標記出與疾病有關的大片DNA區域，但研究人員不一定能夠高置信度地確定其中具體的致病變異、目標基因和作用細胞。針對從身高到2型糖尿病等多種複雜性狀，AlphaGenome 2提前計算的遺傳變異評分能夠幫助研究人員篩選出最有可能參與相關性狀和疾病形成的具體變異及細胞類型。當模型具有較高置信度時，還能夠準確預測某種遺傳變異會增強還是減弱某個基因的活動。這為研究人員理解相關基因如何參與疾病發生提供了重要線索。在複雜性狀和疾病相關遺傳變異分析中，研究團隊進一步對多個性狀的非編碼變異進行評分，並結合不同細胞類型中的預測結果，篩選可能影響疾病發生的遺傳變異。

模型還通過具體基因位點展示了從遺傳變異到目標基因、細胞類型及潛在作用機制的分析過程。▲AlphaGenome 2解析GWAS中的非編碼遺傳變異，來源：谷歌DeepMind 基因組學公司Genomics Limited首席執行官彼得·唐納利（Peter Donnelly）稱，人類遺傳學是藥物研發中最有力的工具之一，GWAS在其中發揮著核心作用，但從發現遺傳關聯信號到確定藥物研發所需的具體靶點，仍然存在困難。AlphaGenome 2是這一領域的一項重要進展，該公司期待將其整合到旗下Mystra平臺中。

目前，AlphaGenome 2及用於表達條件設置的交互式Colab教程，已通過AlphaGenome API向非商業研究開放，商業研究用戶可以申請私人預覽版。谷歌還計劃在其智能體開發平臺Google Antigravity中推出AlphaGenome 2 Skills。該公司希望將AlphaGenome 2等專業模型與Antigravity中的Gemini 4等智能體科學工具結合起來，幫助科學家加快研究進程並發現新的科學成果。

結語：從基因組預測走向細胞級解析 從AlphaGenome到AlphaGenome 2，谷歌DeepMind正將DNA序列分析從組織層面的整體預測推進到單細胞層面的精細解析。從產業應用來看，AlphaGenome 2的價值不只是提高DNA變異預測準確率，還在於幫助AI製藥把遺傳學研究結果進一步轉化為可驗證的藥物研發線索。隨著AI模型在藥物研究發現的應用空間拓寬，如何將模型預測與實驗驗證結合，進一步提高預測結果的準確性和可靠性，將成為這類模型走向實際科研應用的關鍵。來源：谷歌DeepMind