在代謝酶網絡裡，默達生物找到了一個讓壞細胞「吃不飽飯」的開關

“相較於複雜的生物學預測，我們目前更看重AI在海量篩選方面的應用價值。” 作者丨周蕾 編輯丨岑峰 【編者按】被譽為"醫藥界諾貝爾獎"的美國蓋倫獎（Prix Galien USA），於10月29日公佈了2026年度獲獎名單。值得注意的是，晶泰科技孵化的創新企業已連續兩年入圍該獎項提名。去年，希格生科憑藉全球首款瀰漫性胃癌靶向藥SIGX1094獲得"最佳生物技術產品"提名；今年，萊芒生物與默達生物雙雙入圍“最佳初創公司”提名——前者在晶泰研發助力下，以千分之一常規劑量的代謝增強型CAR-T療法獲得提名，後者則與晶泰合作研發了全球首款口服LDH抑制劑MP-5342，瞄準全球超千億美元的自免市場。

在獎項揭曉之後，AI科技評論先後與希格生科、萊芒生物、默達生物進行了深度對話，以下是默達生物篇。2021年春天，康奈爾醫學院的許柯收到兩份邀請。兩位在免疫領域頗有聲望的美國教授，各自創辦了一家免疫治療公司，都邀他作為聯合創始人加入。待遇優厚，方向明確，一切準備就緒——許柯拒絕了。“我為什麼不去做我自己的東西？”彼時，在康奈爾和紀念斯隆-凱特琳癌症中心的聯合培養項目中，許柯已經花了近八年時間研究免疫與代謝的交叉地帶。他手裡有一組數據，關於免疫細胞在發動攻擊前如何改變自己的代謝基礎。這組數據的潛力，在他看來，比任何現成公司的offer都大。

默達生物的CTO鮮于安今，當時還在美國最大的病人數據公司PatientsLikeMe做數據科學總監，薪資極高。但許柯說服鮮于安今時，並沒有花多少力氣，“我的數據，他看一看，就知道這是多好的東西。”兩人一拍即合，決定回國創業。晶泰科技是他們最早的投資人之一，兩人回國後就直接落腳在晶泰的辦公樓裡，成為“樓上樓下”的創新夥伴。許柯瞄準的免疫代謝賽道，即便在國外，也仍處於持續探索階段。代謝網絡中的酶種類繁多，但針對免疫細胞代謝開發新藥，仍面臨選擇性與安全性等難題。代謝太基礎了，干預它意味著牽一髮而動全身，安全性風險難以預測。

但許柯從2013年開始就在這個領域深耕，他觀察到一個關鍵現象：部分參與自免疾病的免疫細胞，在異常激活過程中會發生 “代謝重編程”——增加葡萄糖利用，以支持細胞功能。“壞細胞幹壞事之前，得先吃飽飯。”許柯這樣比喻。默達生物希望通過干預特定代謝環節，調節異常免疫反應，探索自身免疫性疾病及代謝性疾病的新治療方式。默達研發的口服小分子LDHA抑制劑MP-5342，相當於“餓著”免疫系統的壞細胞，通過抑制糖酵解通路，降低免疫細胞的代謝活性，讓免疫反應迴歸穩態，而不是像傳統免疫抑制劑那樣把免疫系統猛壓到谷底。這種“飢餓療法”帶來了超過600倍的安全窗口，遠超行業常規安全閾值（通常為>40倍）。

正常細胞平時並不依賴這條通路，只有處於應激狀態的病理細胞才高度需要它。相比之下，年銷售額曾接近200億美元的修美樂（阿達木單抗），以及當下的JAK抑制劑，都帶有黑框警告——嚴重感染風險，甚至心血管風險。默達沒有從病人基數最大的銀屑病或特應性皮炎入手，而是首選炎症性腸病（IBD）。這種疾病的現有藥物普遍面臨臨床緩解率不足40%的困境，嚴重患者一天可能需要上20次廁所，甚至出現腸穿孔等併發症。此外，原發性膽汁性膽管炎、多發性硬化症等仍有未滿足臨床需求的領域也在拓展清單上。

基於同樣的免疫代謝底層生物學機制，默達生物發現了一系列代謝蛋白酶的全新靶點，這些靶點處在代謝網絡的關鍵節點，具有拓展至多種不同適應症的潛力。除了自免疾病，默達還在推進針對原發性高草酸尿症的全球首創（First-in-Class）口服小分子抑制劑 META-001-PH——一種兒童期多發的罕見遺傳性代謝病，患兒體內草酸不斷累積，多數在青春期前進入腎衰竭。許柯告訴我們，這種病國內尚無特效藥。在研發路徑上，默達選擇了與傳統方法“相反方向”的方式。

傳統藥物研發多是從細胞或動物模型往人身上推，默達則反過來，從IBD病人的多組學數據出發，尋找患者群體中共同上調的代謝通路，再回到動物身上做基因敲除驗證，評估這個通路是否參與疾病的發生發展，並進一步針對它開發抑制劑。AI正好可以幫助他們將藥物發現從“大海撈針”轉向“精準導航”。晶泰的AI+機器人平臺，可以結合項目的研發目標，負責從海量的虛擬分子庫中，快速識別可能與特定蛋白靶點結合的潛在候選藥物，幫助選擇更有潛力的分子進入合成與實驗驗證；默達自建的AI平臺則負責分析臨床樣本的基因組、代謝組和蛋白組數據。

但許柯對AI的態度很清醒：生物不是物理，不是0和1，中間有巨大的灰色地帶；同一個protocol，不同的人在不同的城市，做出來的結果可能都不一樣。因此，在他看來，相較於複雜的生物學預測，默達現階段更看重AI在海量篩選方面的應用價值。按照計劃，MP-5342將於2027年進入健康人臨床I期，2028年進入IIa期病人臨床試驗。默達生物也即將完成新一輪融資，以支持後續臨床開發。在AI製藥經歷高峰與低谷的週期裡，默達的篤定或許來自一種更底層的堅持——把近十年的學術積累，變成一款加速步入臨床、儘早惠及病患的分子。

以下是默達生物創始人兼CEO許柯與AI科技評論的對話節選，有不改變原意的編輯：01創業抉擇：回國還是留下？2021年，許柯在康奈爾醫學院和紀念斯隆-凱特琳癌症中心完成博士聯合培養，手握關於免疫代謝交叉領域的關鍵數據。當兩位美國教授向他拋出免疫治療創業公司的聯創邀請時，他選擇了一條更艱難的路——用免疫代謝重新定義自免疾病的治療可能。▎AI科技評論：當時美國那邊給了很好的待遇，也有教授邀請你做聯創，為什麼還是選擇回國創業？許柯：當時離開的時候，我們學校有好幾個特別牛的教授，剛好在我這個免疫領域，他們自己也做了創業公司，有兩位教授都邀請我作為聯合創始人加入，去做免疫相關治療藥物的開發。

那是非常好的機會，不用我自己辛苦，他們已經把攤子做起來了。但那時候我覺得，我自己做的東西更有意思——與其選擇做一個聯創去做別人的東西，我為什麼不去做我自己的東西？那時候我已經有很堅定的要創業的想法了。▎AI科技評論：鮮于安今博士當時是怎麼被你說服的？許柯：這個項目一直都是我之前在研究的東西，我就邀請鮮于安今博士加入。他當時已經工作了，在美國最大的一個病人醫療數據平臺PatientsLikeMe，做到director級別，那邊給的工資待遇非常高。但說服他沒有花很大力氣，大家都是搞科研的，我不需要用情懷或者別的什麼去說服他，我就說：這是我的數據，你看一看。

我不用多講，你就知道這是多好的東西、潛力有多大。作為科學研究者，用數據說話是最能說服人的。▎AI科技評論：回國為什麼落在深圳？許柯：其實當時對落哪個城市沒有特別明確的偏向，上海也好，蘇州也好，深圳也好，都可以。剛好主要投資人和業務合作伙伴晶泰科技在這邊，未來還有很多合作機會，就落在深圳了。落地的時候，就是直接在晶泰內部開始辦公的。▎AI科技評論：和晶泰最早是怎麼認識的？許柯：最早是一家叫IMO Ventures的早期科技基金，他們看到我們發表的文章，覺得我們做的免疫代謝方向特別好。

剛好IMO也是晶泰的投資者，覺得我們既然做小分子藥物，和晶泰在AI製藥這塊應該能互補，就介紹我們和書豪總認識，回國前我們就把局組起來了。▎AI科技評論：從科學家轉向企業家，適應起來困難嗎？許柯：對我來說還好。從科學家轉向企業家，需要在科研之外，逐步熟悉團隊管理、融資和產品開發，確實有不少新課題。我當時也處在探索職業方向的階段，願意嘗試不同的工作方式，所以比較容易進入邊做邊學、不斷調整的狀態。▎AI科技評論：做CEO以來，有沒有一些觀念上的變化？許柯：我一直想的就是怎麼把蛋糕做大，希望通過長期研發與團隊合作創造價值，也重視與投資人的長期共識。這是我創業裡比較強烈的一個心得。

▎AI科技評論：你對默達的定位，是做平臺還是做管線？許柯：我自己的認知是，我們就是一個管線公司——所謂的那些平臺，都是服務於我們去發展管線的。平臺屬性有，但我的定位就是管線，主要以發展產品為主。▎AI科技評論：未來12個月，默達最想要達成的一個目標是什麼？許柯：就是推進MP-5342進入臨床，以及完成新一輪融資，支持後續臨床開發——藥物研發需要持續投入。02技術路徑：讓壞細胞“吃不飽飯”默達的核心技術建立在許柯自2013年起積累的免疫代謝研究之上。

與免疫抑制或細胞清除的傳統思路不同，默達提出了一種“代謝檢查點”機制：讓攻擊自身組織的免疫細胞在“黑化”之前，“吃不飽飯”，從而在不造成免疫缺陷的前提下恢復免疫穩態。▎AI科技評論：能通俗解釋一下默達的技術原理嗎？許柯：自身免疫疾病發病誘因很多，但免疫失調是共同的核心環節：IBD主要是針對腸道菌群的異常T細胞（及固有免疫）反應驅動，而紅斑狼瘡則以T細胞輔助下的B細胞過度活化、產生致病性自身抗體為突出特徵，都是免疫功能失調過激、不識別敵我。這些免疫細胞有一個很大的共同特徵：它在變成導致疾病發展的壞細胞之前，會有一個代謝重編程的過程——它要變成壞人，首先要改變自己的代謝基礎。

你可以想象，一個壞人幹壞事之前，得先吃飽飯，沒有力氣怎麼幹壞事？打仗之前，糧草先行。這個代謝尤其體現在葡萄糖代謝上，壞細胞會大量吸收葡萄糖獲取能量。我們的策略就是：你既然必須先吃飽飯才能幹壞事，那我就不讓你吃飽飯——通過代謝酶抑制劑，把它代謝能量通路的活性壓下來，類似於一種“飢餓療法”。▎AI科技評論：這種“斷糧”會不會把正常免疫細胞也餓死？許柯：不會。免疫系統一直處於動態平衡。免疫過激導致自免，但被抑制得太厲害就類似免疫缺陷，很容易受到細菌、病毒、真菌感染，感染風險非常嚴重。它一定是平衡狀態，不能過激也不能過低。我們的治療方法和現有藥不一樣。

像阿達木單抗（修美樂）、JAK抑制劑這些，是猛地把免疫能力全部抑制掉，所以有黑框警告，嚴重感染風險，還有心血管風險。我們是讓免疫狀態迴歸穩態、平衡狀態，不需要壓得很低。▎AI科技評論：這個通路的安全性顧慮，你會怎麼回應？許柯：這也是投資人問得最多的，“你干擾葡萄糖代謝，風險會不會很大？”其實我們做了大量實驗證明，這個通路是應激狀態下的通路，平時細胞不怎麼使用它——平時細胞就是有氧呼吸，葡萄糖進入線粒體產生大量能量；而糖酵解通路是在無氧狀態、劇烈運動時才需要的，正常穩態下不太需要。所以抑制它對正常細胞的功能和生存來說影響相對有限，但對處於病理狀態的免疫細胞則展現出良好的抑制作用。

▎AI科技評論：自免方向還有一類路徑是CAR-T，你們的路徑有什麼不同？許柯：部分用於自免疾病研究的CAR-T療法，通過清除表達特定抗原的B細胞等細胞群，嘗試重置免疫系統。這類治療及其預處理可能帶來感染等風險，需要嚴密管理。我們的方向是通過代謝調節，不是清除。自免疾病的免疫細胞本身還是正常細胞，只是識別錯了目標。我們讓它回到平衡就好。▎AI科技評論：為什麼首選IBD？銀屑病或皮炎的病人應該更多一些。許柯：做藥一定要和臨床需求相關——不能只看病人的數量，更要看現有療法的效果和未被滿足的臨床需求。銀屑病和特應性皮炎的一線療法已經較為成熟且有效，臨床需求相對小。

所以，我們更希望將有限的研發資源集中在臨床需求更為迫切的疾病領域。IBD（炎症性腸病）現有藥物的完全緩解率不到40%，臨床需求非常大。它主要分兩種：潰瘍性結腸炎和克羅恩病，稍微嚴重一點的病人一天可能需要上20次廁所，隨時隨地找廁所，不敢外出，一直拉肚子，嚴重的會腸穿孔、消化道出血。成因就是自身免疫——你的免疫系統攻擊你的腸道，造成長期慢性炎症。而且，IBD的病人需要反覆調整治療方案，因為現有已上市批准的藥，臨床完全緩解率仍然有限，部分藥只針對某一個患者亞群，難以滿足所有病人的治療需求。所以非常需要一個既安全又有效的藥。▎AI科技評論：其他適應症是怎麼篩掉的？

許柯：我們在動物模型上做過特應性皮炎、多發性硬化症、原發性膽汁性膽管炎、銀屑病、類風溼性關節炎，效果都非常好。多發性硬化症是免疫系統攻擊神經元，導致逐漸全身癱瘓，機制跟我們很相近，無非攻擊的器官不一樣。自免疾病現在有100多種，每個器官都有好幾種。這裡面臨床需求最大的是IBD；還有原發性膽汁性膽管炎、多發性硬化症，也仍有未滿足的治療需求。▎AI科技評論：同一個靶點還做了罕見病管線？許柯：對，還有一條管線是相同靶點、不同分子，做原發性高草酸尿症，兒童多發的、非常致命的罕見病。

這些小孩先天基因缺陷，肝臟產生大量草酸，草酸和鈣離子結合變成草酸鈣，就是腎結石，從出生那一刻就在累積，幾個月大的嬰兒就會有腎結石。目前國內沒有特效藥，治療選擇仍然有限，部分患者需要依賴水化、藥物干預及結石管理等措施，也存在較大的未滿足臨床需求。對於病情嚴重的患者，可能在兒童或者青少年時期就發展為腎衰竭，需要接受器官移植。由於部分類型的病源在於肝臟的代謝異常，因此部分患者需要接受肝腎雙移植，單純換腎解決不了問題。這個病跟免疫看起來不相關，但剛好我們這個代謝酶可以抑制草酸生成——它不僅是催化糖代謝的節點，還是催化草酸生成的節點，是一個多功能的代謝酶。所以同一個靶點可以做兩個方向的適應症。

▎AI科技評論：代謝酶這個方向為什麼做的人少？許柯：代謝網絡裡還有很多值得探索的靶點，尤其是針對免疫細胞的藥物開發，很多潛力大家還沒意識到。不是技術上不允許，更多是大家對於代謝系統偏保守，覺得代謝很重要、干預了安全性有風險；而且免疫代謝這個交叉學科還處於早期，注意到的人不多。2021年我們回國的時候，國內這個賽道就是空白，全球範圍內也不多。最直接的同行是英國牛津的Sitryx，也是做各種代謝酶，有做同一個通路、但不同上下游的代謝酶，他們也是由免疫代謝領域很出名的學術帶頭人成立的公司。賽道這麼空白，創業初期對外宣講基本都是在做市場教育、投資者教育。▎AI科技評論：未來會往腫瘤方向發展嗎？

許柯：有可能，但做腫瘤更難。腫瘤的基因突變能力太強，在生存壓力下很快能改變自己的代謝——不用糖代謝了，用氨基酸、脂肪，你的用藥可能跟不上它變異的速度。做自免就沒有這個問題，因為導致疾病的免疫細胞還算是個正常細胞，沒有極端的基因突變，無非是它識別的是宿主自己的健康組織，而不是細菌病毒。▎AI科技評論：MP-5342現在的臨床進展如何？許柯：我們計劃2027年上臨床一期，主要是健康人的安全性評測。預計2028年進入二期，在病人身上檢測安全性和初步有效性。03研發方法論：從病人出發，對AI務實在AI製藥追求“預測一切”的浪潮中，默達選擇的路徑是，從真實病人的多組學數據出發，反向驗證，再成藥。

AI被用在了務實的地方——晶泰負責海量分子設計和合成，默達自建平臺分析臨床樣本，形成緊密互動的研究成果分析驗證鏈。而對於“虛擬病人”和“虛擬細胞”的概念，許柯也保持著罕見的冷靜。▎AI科技評論：默達的研發路徑和傳統藥企有什麼不同？許柯：傳統是從細胞、動物往人推。我們反過來，從病人出發。我們分析病人的基因組學、代謝組學、蛋白組學，比如找100個IBD病人共同上調的代謝通路，看是不是代表了這個疾病的驅動因素。然後回到動物身上做基因敲除驗證，如果能阻止疾病發展，再針對這個驅動者做抑制劑。我們的藥最終是為了治療患者，而不僅僅是在動物模型中取得良好的實驗結果。

▎AI科技評論：AI在默達的研發中扮演什麼角色？許柯：分兩塊。一塊是小分子研發，我們和晶泰開展合作，將AI輔助的分子篩選與設計，以及化合物的合成、測試和優化結合起來。小分子藥物研發需要探索非常廣闊的化學空間。用於計算篩選的虛擬分子庫非常大，有的可達10的9次方量級甚至更大規模，我們不可能把其中的分子一個一個合成出來，再進行實驗測試，因此就要藉助高效的計算方法，優先找到值得驗證的候選分子。晶泰的AI與計算平臺可以結合項目的研發目標對候選分子及其成藥相關性質進行預測和綜合評估，逐步縮小篩選範圍，幫助我們選擇更有潛力的分子進入合成與實驗驗證。

這類海量候選分子的評估和優先級排序，很難僅靠人力完成，也是AI在藥物發現中能夠發揮價值的重要環節。在我們的合作中，默達主要圍繞免疫代謝機制開展LDHA靶點研究與驗證，晶泰則依託AI計算平臺和高通量機器人實驗平臺，深度參與化合物篩選、合成、測試和持續優化。篩選出來的候選分子，仍然需要到溼實驗室裡去驗證，拿到數據再feedback回去訓練模型，不斷更新預測，並指導下一輪分子設計與優化。這種計算與實驗相互驗證、持續迭代的研發方式，是我認為AI能夠在藥物發現中發揮實際價值的重要路徑。▎AI科技評論：另一部分是自建的？

許柯：對，另一塊是我們自建的臨床多組學病人樣本分析平臺，由鮮于安今博士負責搭建——他之前就在病人數據平臺工作。這塊針對病人樣本做基因組學、代謝組學、蛋白組學等多維度分析，從中找規律，驗證靶點，或者找到新的藥物靶點。為什麼以前藥物研發失敗率很高？一個重要原因在於，早期研究往往依賴細胞和動物模型，未能充分考慮人體疾病的複雜性。我們關注的是IBD病人共同的疾病特徵：這個特徵是不是導致這些人有IBD的原因？往回推，找到共同的通路或靶點，再回到動物身上做驗證——基因敲除掉這個通路上的代謝酶，看能否預防疾病；疾病發展時用我們的小分子抑制，驗證能否發揮治療作用。如果能，就說明找到了疾病的驅動者。

從病人出發，比從細胞或動物出發更接近真實的疾病機制和臨床需求。▎AI科技評論：除了AI篩選，其實你們也有考慮類器官，比如和耀速科技合作。許柯：因為藥物研發有個很大的顧慮：從臨床前動物模型到人體臨床試驗，中間有個巨大的鴻溝——動物上看到藥效，未必能在人身上看到。怎麼減少這個鴻溝？其中一個辦法就是用來自病人或健康人的組織樣本，做類器官或器官芯片，在進入人體臨床試驗前，通過簡化的人源模型做初步的安全性和藥效驗證。我們做自免這塊發現，相較於腫瘤領域，市面上自免相關的類器官或器官芯片造模仍處於相對早期的發展階段。腫瘤領域相關模型已經相對成熟，但免疫相關的更加具有挑戰性。

因為它需要類器官加上免疫系統，共同組成一個更復雜的共培養體系。我們的免疫背景很強，耀速在器官芯片這塊技術很強，如果我們能把多種類器官加上免疫系統共培養，做自免臨床前的藥效和安全性驗證，目前在國內尚不多見。耀速就在我們隔壁，我和謝博（耀速科技CEO謝鑫）關係挺好的，他們來深圳之前我們就認識了，是科研圈的朋友。剛好他們做這塊、也有市場需求，一聊就可以合作。▎AI科技評論：你如何看待AI在生物醫藥中的應用前景？許柯：AI製藥未來肯定會有質的飛躍，GPT時刻那種程度。但目前生物不是像數學、物理那樣可以定量的。生物太多複雜變數、不確定性。同一個protocol，兩個人做出來的結果可能相反。

AI需要確定性的input，但生物實驗的數據質量很難保證——你甚至不知道它變在哪裡、為什麼變。所以我認為，現階段，相較於複雜的生物學預測，我們更看重AI在海量篩選方面的應用價值。▎AI科技評論：你感受到AI製藥的投資水溫有什麼變化？許柯：從融資額上就可以看到熱度。但這是一個必然經過的過程：有一個hype，就會下來進入冷靜期，淘汰那些技術不太行的，然後慢慢有第二波增長曲線——第二波才是生存下來的、有技術的、能做出東西的人。這是正常的過程，一定要大浪淘沙。