剛剛，諾貝爾獎頒給光遺傳學！

Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Georg Nagel三位科學家共同獲獎。諾貝爾委員會給出的獲獎理由是——表彰他們在光控離子通道和光遺傳學方面的發現。三位獲獎者共同奠定的，是過去20年神經科學最重要的方法學突破之一：光遺傳學（Optogenetics）。其最核心的突破，是讓科學家能夠藉助光，在毫秒級時間尺度上精準激活或抑制特定類型的神經元。過去，研究人員往往只能觀察到，某片腦區、某一群神經元，會在記憶形成、情緒變化、運動控制或某種行為出現時同步活躍。光遺傳學改變了這一點。

研究人員可以主動操控特定神經元的活動，再觀察行為是否隨之發生、減弱或消失，由此把很多問題從相關性觀察推進到因果關係驗證。這套方法後來迅速成為研究神經迴路的重要工具，並被廣泛用於記憶、獎賞、成癮、運動控制，以及多類神經和精神疾病機制研究。而這場神經科學工具革命，起點其實來自一種會追著光遊動的單細胞綠藻。從綠藻裡的光開關，到控制神經元 光遺傳學這條技術路線，起點其實很意外——綠藻。有些單細胞綠藻會根據光照改變遊動方向。為了完成這件事，它們體內需要一套能把“光”快速轉成“電信號”的機制。它本質上是一種光控離子通道，光照上去，通道打開，離子穿過細胞膜，細胞膜電位隨之發生變化。

這件事放到神經元上，有意思的一點是，神經元傳遞信息，本來就依賴離子流和膜電位變化。所以只要把這種「見光就開」的離子通道裝進神經元，理論上就可以直接用光控制神經元什麼時候放電。Peter Hegemann和Georg Nagel做的，就是把這扇門真正推開。Hegemann長期研究單細胞綠藻Chlamydomonas reinhardtii如何感知光。這種綠藻沒有眼睛，卻能追著光遊動，於是Hegemann很早就意識到，這裡面可能藏著一種能把光刺激直接轉換成電信號的蛋白。2002年，Hegemann、Nagel及其合作者鑑定出了第一種Channelrhodopsin。

2003年，他們進一步表徵了Channelrhodopsin-2，也就是ChR2，確認它是一種可以被光直接打開的陽離子通道。至此，一個天然存在於綠藻裡的“光開關”被找到了。接下來，Karl Deisseroth把它真正變成了神經科學工具。2005年，Deisseroth團隊將ChR2引入哺乳動物神經元，結果發現只需要藍光照射，就能夠以毫秒級精度誘導神經元產生動作電位。到這裡，光遺傳學真正成形，研究人員還可以藉助遺傳學方法，只讓特定類型的神經元表達這種光敏蛋白。於是過去很難做的一件事，突然變得可操作了—— 選中一類神經元，給它們裝上“光開關”，再用光精準控制它們什麼時候啟動、什麼時候沉默。

光遺傳學最重要的地方，在於它解決了神經科學一個長期難題，那就是怎麼從“看見大腦活動”，走到“驗證到底是誰在控制行為”。後來，這套方法被廣泛用於研究記憶、睡眠、獎賞、成癮、運動、焦慮、抑鬱、社交行為，以及各種神經和精神疾病相關腦回路。它最大的優勢也很明確，那就是既能鎖定特定細胞類型，又有很高的空間精度，同時還能做到毫秒級時間控制。過去20年裡，研究人員又不斷改造Channelrhodopsin。有的響應更快，有的可以被不同顏色的光激活，有的負責“打開”神經元，有的負責“關掉”神經元。

所以今年諾獎官方表述裡，特意把兩部分並列寫出來：“light-gated ion channels” 和 “optogenetics”。前一部分對應的是Hegemann、Nagel等人對光控離子通道的發現和機制研究。後一部分則對應Deisseroth等人把這些分子工具真正帶進神經系統，並發展成可以操縱神經迴路的技術體系。三個人的貢獻串起來，其實就是一條很完整的路線—— 先找到綠藻裡的“光開關”，再把它裝進神經元，最後讓科學家第一次可以用光去精準控制大腦裡的特定細胞。

三位科學家，拼出了光遺傳學最關鍵的三塊拼圖 Karl Alexander Deisseroth｜卡爾·亞歷山大·代塞爾羅思 卡爾·亞歷山大·代塞爾羅思（Karl Alexander Deisseroth，1971年11月18日—），美國神經科學家、精神科醫生和生物工程學家，現任斯坦福大學生物工程及精神病學與行為科學教授、霍華德·休斯醫學研究所研究員。他的經歷很典型地橫跨了醫學、神經科學和工程學。1992年，Deisseroth從哈佛大學生化科學專業畢業，隨後進入斯坦福MD-PhD項目，1998年獲得神經科學博士學位，2000年獲得醫學博士學位。

真正讓他站到光遺傳學中心位置的，是2005年的那項工作。當時Deisseroth與Edward Boyden、張鋒等人將Channelrhodopsin-2，也就是ChR2，引入哺乳動物神經元，隨後發現—— 只需要藍光照射，就能以毫秒級精度控制神經元產生動作電位。這一步直接把此前存在於微生物裡的“光控離子通道”，變成了可以拿來操縱神經系統的工具。此後，Deisseroth團隊繼續推動光遺傳學發展，並開發出CLARITY等組織透明化和成像技術。所以他的貢獻很明確：把光控離子通道真正帶進神經科學，讓“用光控制神經元”成為一套可以大規模使用的方法。

Peter Hegemann｜彼得·黑格曼 彼得·黑格曼（Peter Hegemann，1954年12月11日—），德國生物物理學家，現任柏林洪堡大學實驗生物物理學教授、神經科學Hertie講席教授。相比Deisseroth，Hegemann走的是一條更純粹的基礎研究路線。他出生於德國明斯特，先後在明斯特大學和慕尼黑大學學習化學與生物化學，1984年在馬克斯·普朗克生物化學研究所完成博士研究。1993年起，他擔任雷根斯堡大學教授，隨後轉入柏林洪堡大學。幾十年來，Hegemann一直在研究一個看起來非常基礎的問題：單細胞微藻究竟怎麼感知光？這種研究後來直接通向了Channelrhodopsin。

他與Georg Nagel等人發現並表徵了通道視紫紅質，證明這種蛋白能夠把感受光線和控制離子流兩件事集成在同一個分子裡。對光遺傳學來說，這一步相當於找到了最核心的“零件”。沒有這個天然存在的光控離子通道，後面“用光控制神經元”這套技術也無從談起。Georg Nagel｜格奧爾格·納格爾 Georg Nagel，1953年出生，德國生物物理學家，現任維爾茨堡大學教授，長期研究微生物光感受器、膜蛋白以及光遺傳學工具。Nagel出生於德國魏恩加滕，曾在康斯坦茨大學學習生物學和生物物理學，1988年獲得法蘭克福大學博士學位。

之後，他先後在耶魯大學和洛克菲勒大學從事博士後研究，並長期在馬克斯·普朗克生物物理研究所領導研究組。他最關鍵的貢獻，集中在Channelrhodopsin真正被“釘死身份”的那幾年。2002年和2003年，Nagel與Hegemann等人先後鑑定並表徵Channelrhodopsin-1和Channelrhodopsin-2。其中ChR2尤其關鍵。他們證明，ChR2本身就是一種可以被光直接激活的陽離子通道，而且把它放進哺乳動物細胞後，光照就能讓細胞膜發生去極化。這一步幾乎直接給出了後來的技術路線：既然光可以通過ChR2改變細胞膜電活動，那把它裝進神經元，就有機會直接控制神經元放電。

Hegemann和Nagel找到了並搞清楚“光開關”本身，Deisseroth則把這個“光開關”真正裝進神經元，發展成光遺傳學。這一前一後，才有了今天整套用光研究大腦的技術體系。參考鏈接：[1] https://med.stanford.edu/profiles/karl-deisseroth[2] https://brainprize.org/winners/optogenetics-2013/peter-hegemann[3] https://www.biologie.hu-berlin.de/de/gruppenseiten/expbp/groupmembers/prof.

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