Building a Scaffold-Split Random Forest QSAR Co-Scientist for EGFR Inhibitor Discovery Using ChEMBL, RDKit, SHAP, and BRICS

# Building a Scaffold-Split Random Forest QSAR Co-Scientist for EGFR Inhibitor Discovery Using ChEMBL, RDKit, SHAP, and BRICS

**從靶點解析到分子生成，一套端到端的 AI 藥物發現工作流程**

第三代 EGFR 抑制劑奧希替尼（osimertinib）雖能有效控制非小細胞肺癌，但腫瘤一旦獲得 C797S 突變，原本依賴的半胱氨酸共價鍵就會消失，導致耐藥性迅速產生。開發第四代 C797S 活性抑制劑已成為當前精準腫瘤學的迫切需求。為此，研究團隊設計了一套自動化的「AI 共同科學家」工作流程，整合 ChEMBL、RDKit、隨機森林、SHAP 與 BRICS 等多個開放工具，從靶點確認到候選分子生成完全自動化，展現了人工智慧驅動先導發現的實際潛力。 ### 第一步：靶點情報與生物背景確認

工作流程首先透過 ChEMBL 資料庫與 UniProt 解析目標蛋白。研究團隊設定 EGFR 作為靶點，自動比對取得 ChEMBL ID（CHEMBL203）與 UniProt 存取號，並從 UniProt 中提取蛋白功能註釋，確認 EGFR 在細胞訊息傳遞中的關鍵角色。這一步不僅驗證了靶點的生物學合理性，也為後續資料篩選奠定了基礎。 ### 第二步：生物活性資料自動挖掘

團隊使用 ChEMBL API 批量拉取 EGFR 的 IC50 活性數據，僅保留具有明確 pChEMBL 值、標準單位為 nM、且關係符號為「=」的高品質記錄。經過限制與分頁擷取，最終獲得近千筆經人工審核的活性測量值。所有資料被整理成統一的 pIC50 格式，作為建模的標準響應變數。 ### 第三步：分子結構標準化與聚合

為了確保化學表徵的一致性，系統導入 RDKit 的 MolStandardize 模組，自動移除鹽類與溶劑分子、選取最大片段、中和電荷，並排除重複或含糊的立體異構體。對於同一分子具有多個活性記錄的情況，採用中位數聚合方式，將每種化合物縮減為單一 pIC50 值，消除實驗系統誤差帶來的噪聲。 ### 第四步：化學特徵工程與骨架多樣性分析

在分子表徵部分，團隊同時計算兩種互補的描述符：Morgan 圓形指紋（半徑 2、2048 位元）作為拓撲特徵；並透過 RDKit 提取一系列物理化學描述符（分子量、logP、氫鍵供體/受體數、TPSA、可旋轉鍵數等）作為性質表徵。此外，利用 Murcko 骨架對數據集進行骨架分類，確保後續模型訓練能夠評估對全新化學類型的泛化能力。 ### 第五步：骨架分割與隨機森林 QSAR 建模

為避免隨機分割造成的資料洩漏（leakage），研究採用 scaffold split 策略將數據集劃分為訓練集與測試集，確保兩組的骨架結構不重疊。隨機森林迴歸模型（1000 棵樹）在訓練集上擬合，並在測試集上以 R² 與 RMSE 評估預測力。結果顯示，模型對未見過的骨架仍能維持合理的外推能力，證實了骨架分割策略的有效性。 ### 第六步：SHAP 與可解釋 AI 驅動的特徵剖析

為了解讀模型決策，團隊引入 SHAP 值對 Morgan 指紋位元與物理化學描述符進行全局重要性排序。分析發現，特定芳環取代模式與含氮雜環的存在對 pIC50 有顯著正向貢獻，而過高的親脂性或過大的分子量則與活性下降相關。這些 SHAP 摘要圖與子結構視覺化為化學家提供了可直接理解的結構-活性關係線索。 ### 第七步：BRICS 片段重組與生成式設計

基於 QSAR 模型對「高效分子」的定義（pIC50 >= 7.0），團隊從這些藥物類似物中提取 BRICS 片段，並進行隨機重組。系統迭代生成大量虛擬類似物，每次重組後自動檢查新分子是否在訓練集中出現，以確保全新化學實體的產出。這一步驟利用現有藥效團知識，探索更大的化學空間。 ### 第八步：多重過濾與候選短列表

生成的虛擬分子依序通過一系列嚴格的 in silico 閘門：先用 QSAR 模型預測活性並保留高於閾值的分子；再以 QED 評估藥性、SA_Score 評估合成可及性、並透過與 ChEMBL/PubChem 的相似性排除已知分子；最後以 ADMET 描述符（如 hERG、CYP 抑制潛勢）進行早段開發性過濾。最終僅有少數分子入選為「可合成、具新穎性、活性突出」的先導候選。 ### 第九步：外部資料庫交叉驗證

系統自動將入選候選分子提交至 PubChem，查詢是否有已報導的活性或結構鄰近物。若偵測到高相似度但未在 EGFR 背景記錄的分子，則標記為潛在的骨架躍遷起點。此交叉驗證步驟有效降低了後續驗證失敗的風險。 ### 總結：可複製、可擴展的 AI 共同科學家

本工作流程串聯了靶點解析、生物活性挖掘、分子標準化、特徵工程、骨架分割建模、可解釋分析、生成設計與多重虛擬篩選，每個環節皆基於開放工具與可重複程式碼。其模組化設計可輕鬆遷移至其他靶點（如 BTK、JAK2），為早期藥物發現提供了一個即開即用的 AI 協作架構。在 C797S 耐藥問題日益嚴峻的今天，這樣的端到端方法正為開發新一代 EGFR 抑制劑鋪設高效、數據驅動的捷徑。