賦能精準鹼基編輯：我國科學家建立基於 AlphaFold3 接觸概率的 AI 框架 ContactSeek

## 我國科學家基於 AlphaFold3 開發 ContactSeek 框架，為精準基因編輯開闢新道路

**（IT之家 2025 年 7 月 25 日消息）** 基因編輯技術的發展，尤其鹼基編輯器的應用，為基礎研究和疾病治療帶來了革命性的突破。然而，如何在保持高效編輯能力的同時，最大限度地降低對非目標基因組位點的“脫靶”影響，始終是該領域懸而未決的核心挑戰。近日，來自北京大學與華東師範大學的聯合研究團隊，成功構建了一種名為 ContactSeek 的全新人工智能框架，為精準設計基因編輯工具提供了變革性的解決方案。

北京大學生命科學學院今日正式對外發布博文，宣布其伊成器課題組與華東師範大學生命科學學院李大力課題組合作，於 7 月 22 日在國際頂級學術期刊《自然》（Nature）上發表了題為《Precise DNA base editing using AlphaFold3-based contact modelling》的研究論文。這項研究的核心，在於開創性地整合了先進的人工智能結構預測工具 AlphaFold3 的“接觸概率”與高通量測序數據，從而開發出 ContactSeek 框架。

AlphaFold3 由谷歌旗下 DeepMind 公司研發，是當前蛋白質結構預測領域的集大成者，其最新版本更能精準分析蛋白質與核酸（如 DNA、RNA）以及多分子複合物的相互作用。團隊在研究中敏銳地發現，雖然 AlphaFold3 所生成的結構預測有時無法直接反映出因單鹼基錯配而導致的細微構象變化，但其輸出的另一項關鍵指標——“接觸概率”（Contact Probability, CP），卻展現出了驚人的敏感性。所謂“接觸概率”，是指三維空間中任意兩個氨基酸或核苷酸殘基彼此靠近、可能發生相互作用的可能性。研究團隊將此作為觀察分子互動的“顯微鏡”。

他們的基準測試證明，CP 數值不僅能夠靈敏地捕捉到因單個鹼基對錯配而引發的局部構象擾動，甚至能夠響應因單個氨基酸突變所導致的相互作用改變。這意味著，CP 提供了一個遠比靜態結構更為動態、更為敏感的視角來審視分子間的互動。具體而言，當 AlphaFold3 分別預測鹼基編輯器在“在靶位點”（即預期的正確目標）與“脫靶位點”（即非預期的錯誤目標）所形成的 DNA-RNA-蛋白質三元複合物時，儘管其輸出的直觀結構模型可能顯示錯配的鹼基依然“偽裝”成正常配對的模樣，但隱藏在背後的“接觸概率”矩陣卻誠實地記錄下了差異。

在脫靶位點中，錯配區域的核酸鏈之間的 CP 值會出現明顯的下降，這就像在平靜的水面下發現了暗流。基於這一突破性發現，研究團隊順勢而上，將 CP 所反映的微妙信號與高通量脫靶編輯的實驗數據進行深度融合，成功搭建起了 **ContactSeek**（接觸搜索）框架。這個 AI 驅動的“分析引擎”，能夠系統性地比較和解析脫靶複合物與在靶複合物之間在分子相互作用上的差異，進而精準定位那些決定鹼基編輯特異性的關鍵氨基酸“開關”。利用 ContactSeek 框架提供的精確導航，研究團隊成功鑑定並設計了一系列全新的 Cas9 蛋白變體。

這些經過工程化改造的 Cas9 變體，應用於腺嘌呤鹼基編輯器（ABE）時，展現出了卓越的性能：它們在維持高效、精準的在靶編輯活性的同時，顯著降低了 DNA 水平的脫靶編輯效應。這無疑為開發更安全、更可靠的基因治療工具鋪平了道路。此項研究的意義不僅在於提供了一個名為 ContactSeek 的具體工具，更在於它驗證了一種全新的研究範式：通過挖掘 AlphaFold3 這類結構預測模型所產生的“隱性”中間信息（如接觸概率），可以揭示出傳統結構分析難以捕獲的生物學規律。這為未來利用人工智能進行生物分子機制研究與精準蛋白設計開闢了嶄新的視野。

研究團隊表示，這一框架有望被進一步推廣至其他基因編輯工具的優化中，為攻克更多遺傳疾病帶來希望。